新冠肺炎引起药物研发热 遍地开花谁能一只独秀？
2021-08-25
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全球新冠肺炎的确诊人数已经突破200万，国外疫情尚未得到有效控制，新冠肺炎的大流行给全球带来了前所未有的挑战。新冠病毒疫苗也在紧锣密鼓的研发试验当中。随着人们对新冠病毒的研究日益深入，SARS-CoV-2病毒大量的潜在药物靶点被发现，全球新冠肺炎药物研发如火如荼……
目前，尚无随机临床试验（RCT）证据表明任何疗法均可改善COVID-19的患者的预后，没有临床试验数据支持任何预防性治疗。近日，国际顶级期刊JAMA发布综述，盘点新冠肺炎潜在治疗药物。以期为新冠病毒药物研发提供临床经验和治疗指导。
作者在PubMed上检索了截至2020年3月25日发表的相关文章，搜索词包括冠状病毒、2019-nCoV、SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV 、COVID-19等，由于缺少RCT研究，作者还纳入了病例报告，从引用的参考文献中可以找到其他相关文章。合计1315篇文章。同时，作者检索ClinicalTrials.gov上和中国临床试验注册中心关于新型冠状病毒性肺炎研究索引，分析了目前比较活跃、有前景的临床试验。
截至2020年4月2日，ClinicalTrials.gov上关于新冠病毒的有效试验合计351项，其中有291项特定于COVID-19的试验。在这291项试验中，约有109项研究是关于COVID-19药物治疗的。在这109项试验中，有82项是干预性研究，有29项是安慰剂对照试验。根据研究的描述，有11个4期，36个3期，36个2期和4个1期试验。22项试验未按阶段分类。
全球战“疫”引起药物研发热
以前用于治疗SARS和MERS的药物可能是治疗COVID-19的候选药物。在SARS和MERS暴发期间，使用了多种具有明显抗SARS-CoV和MERS-CoV体外活性的药物，疗效不一。对SARS和MERS治疗研究的荟萃分析未发现任何特定方案的对新冠肺炎患者有明显益处。作者根据一些最发表的临床研究，汇总了一些治疗COVID-19的话题性较高的药物。
1.氯喹和羟基氯喹
氯喹和羟氯喹在疟疾的防治、系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）等慢性炎性疾病的治疗中有着悠久的历史。氯喹和羟氯喹通过抑制宿主受体细胞的糖基化、蛋白水解等阻止病毒进入细胞。同时，药物通过减弱细胞因子的产生以及抑制宿主细胞中溶酶体活性具有免疫调节作用。
虽然有研究显示氯喹已成功治疗100多例COVID-19病例，药物增加了病毒清除率并降低了疾病进展。但是，尚未提供或发表临床试验设计和结果数据以供同行评审，。近期一项针对法国的36名患者（羟氯喹组20例，对照组16例）的开放非随机研究表明，与接受标准支持治疗的对照患者相比，每8小时口服200毫克羟氯喹可以改善病毒学清除率。通过鼻咽拭子测量，实验组第6天的病毒学清除率为70％（14/20），而对照组的病毒清除率分别为12.5％（2/16）（P ?=0 .001）。尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但这项研究仍存在一些主要局限性：样本量小（干预组仅20个，接受羟氯喹和阿奇霉素的仅6个）；而由于重病或药物耐受不良而导致治疗提前停止的6名患者未纳入研究，该方案的安全性有待进一步统计。另一项针对30位中国患者的前瞻性研究显示，氯喹组患者和对照组患者在用药第7天，病毒学清除率相似，86.7％和93.3％（P ?>0 .05）。
用于治疗COVID-19的氯喹剂量为每天一次或两次口服500毫克。然而，数据的缺乏存在关于最佳剂量，以确保氯喹的安全性和有效性。SLE和疟疾患者的丰富经验证明，氯喹和羟氯喹的耐受性相对较好。但是，这两种药物均可引起罕见且严重的不良反应（<10％），包括QTc延长，血糖过低，神经精神疾病和视网膜病变等。
小编点评：特朗普强烈推荐，临床谨慎选择~
2.洛匹那韦/利托那韦和其他抗逆转录病毒药
洛匹那韦/利托那韦是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗HIV的口服制剂，它通过抑制胰凝乳蛋白酶而降低新型冠状病毒的活性。对洛匹那韦/利托那韦治疗SARS和MERS可用的研究有限，其中大多数临床研究显示死亡率和插管率有关。
近日，有研究报道了一项RCT的研究，比较了199例患者洛匹那韦/利托那韦与标准治疗的疗效分析。从症状发作到随机分组的中位时间为13天，组间无差异。研究显示，未观察到病毒清除率或28天死亡率的显著差异。虽然延迟治疗开始可能是导致洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19的无效性的原因之一，但亚组分析并未发现在12天内接受治疗的患者临床改善时间更短。目前的数据表明洛匹那韦/利托那韦在COVID-19治疗中的作用有限。
其他抗逆转录病毒药物，包括蛋白酶抑制剂和整合酶链转移抑制剂，体外细胞模型证明了达那那韦具有抗SARS-CoV-2的活性。这些药物在COVID-19中尚无临床数据，但中国正在进行洛匹那韦/利托那韦的RCT研究。
小编点评：静等我国RCT研究结果~
3.利巴韦林
鸟嘌呤类似物利巴韦林抑制病毒依赖的RNA聚合酶。它对其他nCoV的活性使其成为COVID-19治疗的候选药物。然而，其针对SARS-CoV的体外活性是有限的，并且需要高浓度以抑制病毒复制，需要大剂量（例如每8小时口服1.2g至2.4g）和联合疗法。在先前的研究中，患者接受了静脉或肠内给药。尚无口服利巴韦林用于nCoV治疗的证据。
目前尚无利巴韦林治疗新冠肺炎的临床数据，利巴韦林治疗SARS的30项临床研究中有26项没有结论性结果，其中4项研究表明该药物具有一定程度的不良反应（包括血液学和肝毒性），利巴韦林也是已知的致畸剂，在怀孕期间禁用。在MERS的治疗中，利巴韦林通常与干扰素联合使用，对临床结果或病毒清除率无明显影响。利巴韦林对其他nCoV治疗的疗效数据及其不良反应表明，其在治疗COVID-19中的价值有限。
小编点评：研究不少，证据不多~
4.瑞德西韦
瑞德西韦是是一种核苷类似物，具有抗病毒活性。瑞德西韦会在人体内三磷酸化，作为病毒RdRp的底物加入病毒新合成的RNA链中，进而中断病毒基因组的合成。2018年3月，瑞德西韦就已被鉴定可有效抑制冠状病毒感染。其在HAE细胞中，对SARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74 nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30 nM。证明了remdesivir在SARS-CoV感染小鼠模型中的预防和治疗功效，以及多种其他针对人类和人畜共患冠状病毒的体外活性。定义了瑞德西韦在完整的nsp14校对活动中抑制冠状病毒的能力，其独特的抑制CoV RNA合成的机制能够规避ExoN的监视和活性。
4月10日，吉利德在《新英格兰医学》杂志上发布了瑞德西韦治疗新冠肺炎的首个临床研究结果。结果显示，在53名来自美国、欧洲、加拿大及日本的严重和危重新冠肺炎患者中，瑞德西韦给68%（36人）的患者带来临床改善；32名患者（60%）出现副作用；12名（23%）患者出现严重副作用。虽然临床上具有一定效果，但是副作用严重，临床上应该谨慎选择。目前中国两项关于瑞德西韦的研究已经终止，因为无法招募到符合研究的病人。
小编点评：杀敌一千，自损八百？
5.法匹拉韦
法匹拉韦是一种广谱抗RNA病毒药物，作用机制是抑制RNA聚合酶，使病毒停止复制。法维拉韦的大多数临床前数据均来自流感和埃博拉病毒；但是，该药物显示出对其他RNA病毒的广泛活性。法匹拉韦目前在日本可用于治疗流感，但在美国临床不可用。
法匹拉韦治疗COVID-19的临床数据很少。在一项前瞻性，随机，多中心研究中，将法匹拉韦组（n = 120）与阿比多尔组（n = 120）进行比较，治疗第7天观察治疗中度和重度COVID-19的效果。在中度患者中法匹拉韦效果高于阿比多尔（71.4％VS 55.9％，P ?=0 .019）。而重症患者治疗上，二者疗效相似。
小编点评：治其他RNA病毒有一手，新冠肺炎再瞅瞅~
6.其他
批准用于治疗流感的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦没有针对SARS-CoV-2的体外活性的文献报道。中国最初在流感高峰季节爆发COVID-19，因此大部分患者接受了经验性奥司他韦治疗，直到发现SARS-CoV-2成为COVID-19的病因。表明该制剂在COVID-19的治疗中作用有限。
阿比多尔是另一种具有前景的抗病毒药物，作用机制包括影响S蛋白/ ACE2相互作用和抑制病毒包膜融合。该药物目前在俄罗斯和中国已获批准用于治疗和预防流感。虽然一项针对67名COVID-19患者的非随机研究表明，使用阿比多尔治疗具有较高的出院率和更低的死亡率。但缺乏RCT研究证据，中国正在进行的RCT正在进一步评估该药物。
动物模型实验显示，干扰素β对MERS具有一定效果。鉴于体外效果和动物模型数据可能具有一定的差异性，且缺乏临床试验，不建议使用干扰素治疗SARS-CoV-2。目前，中国指南将干扰素列为联合治疗的替代方法。
硝唑尼特是传统的抗蠕虫药，具有广泛的抗病毒活性和相对良好的安全性。硝唑尼特已显示出针对MERS和SARS-CoV-2的体外抗病毒活性。其抗病毒活性、免疫调节作用和安全性尚需进一步研究。
甲磺酸卡莫司他是日本公认的治疗胰腺炎的药物，它通过抑制宿主丝氨酸蛋白酶TMPRSS2阻止nCoV细胞在体外进入。这种新颖的机制为将来的研究提供了新的药物靶点。
SARS-CoV-2利于ACE2受体进入宿主细胞。那么ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂是否可能潜在治疗COVID-19呢？如果药物上调ACE2受体，理论上，如果病毒进入增强，可能会导致更糟的结果。相反，血管紧张素受体阻滞剂在理论上可以通过阻断ACE2受体提供临床益处。目前需要进一步研究以确定这些药物在COVID-19患者中的效果。
小编点评：选对靶点，加速试验~
战“疫”黑马——中医药横空出世
钟南山院士团队最近在国际期刊《药理学研究》发表了《连花清瘟对新型冠状病毒具有抗病毒、抗炎作用》的论文，这是中成药有效抗新型冠状病毒SARS-Cov-2的首篇基础性研究文章。该研究发现，连花清瘟能显著抑制新型冠状病毒在细胞中的复制，连花清瘟处理后细胞内病毒颗粒表达显著减少。炎症风暴是机体对病毒、细菌等外界刺激产生的一种过度免疫反应，成为新冠肺炎由轻症向重症和危重症发展的重要节点。连花清瘟能显著抑制新型冠状病毒感染细胞所致的炎症因子TNF-a、IL-6、MCP-1和IP-10的基因过度表达。这项研究揭示了连花清瘟在新冠肺炎中确切疗效的药理学作用基础，证实了连花清瘟通过抑制病毒复制、抑制宿主细胞炎症因子表达，从而发挥抗新冠病毒活性的作用，为连花清瘟治疗COVID-2019的应用提供了实验依据。论文提到，作为一种中药方剂，连花清瘟对一系列流感病毒具有拮抗作用。
4月14日，以岭药业发布公告称，收到国家药监局下发的连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒的关于新增适应症申请的《药品补充申请批件》。
其中，根据《中华人民共和国药品管理法》有关规定以及疫情救治临床实践，国家药监局批准连花清瘟胶囊处方药说明书中的“功能主治”项增加“在新型冠状病毒性肺炎的常规治疗中，可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力”。
同时，批件中还要求药品上市许可持有人进一步积累临床有效性、安全性数据。加强药品不良反应信息收集并采取相应风险管控措施。如发现本品在临床使用中存在非预期毒性反应，应视情况展开毒理学研究，为控制临床使用风险提供参考数据。
小编点评：嗯，怎么说呢？直接上图吧~
辅助疗法——战“疫”中的重要组成部分
目前，在没有针对SARS-CoV-2可靠治疗方法的情况下，支持性对症治疗是治疗关键之一。值得特别提及的3种辅助疗法是皮质类固醇、抗细胞因子（或免疫调节剂）以及免疫球蛋白疗法。
1.皮质类固醇
使用皮质类固醇的基本原理是减少肺部的宿主炎症反应，以避免或减缓急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。但是，这种方法也具有一些不利影响，包括延迟清除病毒和增加继发感染的风险。尽管皮质类固醇对COVID-19治疗的直接证据有限，但对其他病毒性肺炎的结局进行回顾仍具有指导意义。
最近对中国201例COVID-19患者进行的回顾性研究发现，对于患有ARDS的患者，甲基强的松龙的治疗与死亡风险降低相关（类固醇的23/50 [46％]VS 21/34 [62％] 。但是，作者指出，在该观察性研究中，对于患者是否进行皮质类固醇治疗可能存在偏差。皮质类固醇疗效和危害还需要进一步研究证实。
2.抗细胞因子或免疫调节剂
针对关键的炎症细胞因子或影响先天性免疫应答的单克隆抗体代表了COVID-19的另一类辅助疗法。肺和其他器官中重大器官损伤的根本病理原因是免疫反应和细胞因子释放或“细胞因子风暴”引起的。中国的早期病例研究显示， IL-6可能是这种炎症反应的关键驱动因素。因此，理论上针对IL-6的单克隆抗体可以抑制这一过程并改善临床结果。单克隆抗体IL-6受体拮抗剂托珠单抗被FDA批准用于嵌合抗原受体T细胞治疗后的RA和细胞因子释放综合征。有了这一经验，托珠单抗已被用于一小批严重的COVID-19病例，并有成功的早期报道。在中国，正在对COVID-19重症肺炎患者单独或联合使用几种托珠单抗的随机对照试验（NCT04310228ChiCTR200002976），该药物已纳入当前的中国国家治疗指南中。
Sarilumab是另一种批准用于RA的IL-6受体拮抗剂，一项针对重症COVID-19 住院患者的多中心，双盲，2/3期临床试验研究正在进行（NCT04315298）。在中国进行临床试验或在美国可扩展使用的其他单克隆抗体或免疫调节剂包括贝伐单抗（抗血管内皮生长因子药物；NCT04275414），芬戈莫德（批准用于多发性硬化的免疫调节剂；NCT04280588）和依库丽单抗（抗体抑制末端补体; NCT04288713）。
3.免疫球蛋白疗法
COVID-19的另一种潜在辅助疗法是使用恢复性血浆或超免疫性免疫球蛋白。这种治疗的基本原理是，康复患者的抗体可能有助于游离病毒和感染细胞的免疫清除。据报道，恢复性血浆已作为SARS和MERS的抢救疗法并取得显著成效。最近发表许多恢复期血浆治疗的COVID-19重症患者的病例报告。近日我们发表了文章《核酸检测全转阴！PANS揭露我国血浆治疗新冠肺炎的成功因素》一文，有兴趣可点击阅读。
2020年3月24日，FDA发布了指导方针，要求紧急研究治疗新冠肺炎的药物，并筛选COVID-19康复血浆。
预防这种病毒未来爆发的最有效的长期策略是开发具有保护性免疫力的疫苗。但是一面研发需要一段时间，中国军事医学科学院研发的减毒活疫苗正式进入2期临床试验，是目前进展最快的疫苗。
自1918年大流行性流感爆发以来，COVID-19大流行代表了这一代全球最大的全球公共卫生危机。相信随着全球积极防控，药物积极研发，疫苗进展加速，这场全球战“疫”终将迎来胜利！
